Gebelerin rutin takiplerinde 11-14. hafta muayenesi özellikle önem taşır. Bu haftada İkili test yapılır, bebeğin Down sendromu riski hesaplanır.
Hikayenin bu kısmında öncelikle Down Sendromu ne demek onu tartışalım isterseniz.
Down sendromu, trizomi 21; genetik düzensizlik sonucu insanın 21. kromozom çiftinde fazladan bir kromozom bulunması durumu ve bunun sonucu olarak ortaya çıkan genetik bir farklılıktır.
Down sendromu vücutta yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ile karakterize edilir. Vücuttaki küçük ve büyük farklılıkların kombinasyonu yapısal olarak sergilenir.
Down sendromu sık sık zihinsel kavramadaki bozukluklar ve fiziksel gelişimin tipik yüz görünümü gibi farklı olmasıyla ilişkilendirilir. Çoğunlukla hafif veya orta seviyeli öğrenme güçlüğü gibi sorunlar taşır.
Down sendromu gebelik sırasında ya da doğumda tanımlanabilen bir rahatsızlıktır. Down sendromuna her 800 ile 1000 doğumda 1 oranında rastlanır; istatistikler anne yaşının artışıyla bu oranın yükseldiğini göstermiştir, diğer etkenlerin payı küçüktür.
Down Sendromu ilk kez İngiliz hekim John Langdon Down tarafından 1866’da sistematik bir şekilde sınıflandırılmış ve sendrom olarak tanılanmıştır. Sendrom, doktorun ismi olan “Down sendromu” olarak söylenmeye başlamıştır. 1959’da Jérôme Lejeune tarafından 21. kromozomun trizomisi olduğu tanımlanmıştır.
Down Sendromu’nun Özellikleri
Kulaklar kafada normalden düşük bir seviyede durur ve gözler birbirinden ayrık ve çekik görünür. (Bu görünüm moğol ırkına benzetilerek mongolizm olarak ta ifade edilir.) Dil, normal konuşmayı önleyecek kadar genişlemiştir. Ensede genellikle boğumlar vardır. Bu bebeklerin tonusları (vücut gerginliği) düşüktür. Geniş el, kısa ve tombul parmak ve sıklıkla avuç içlerinden birinde ya da ikisinde “Simian çizgisi” denilen tek bir çizgi vardır. Ellerin serçe parmakları genellikle içe doğru kıvrımlıdır. Vücut kısa ve tıknazdır. Çocukluk dönemlerinde solunum hastalıkları, kalp bozukluklarına rastlanabilir. Yaşam süreleri geçmiş yüzyılda düşük seyretmişken günümüzde gelişen tıp ve iyi bakım sonucunda bu yaş ortalama DS’lu kişi ömrü 50 yaş civarında seyretmektedir.
Down sendromunun getirilerinden biri de hafif ila orta düzey arasında değişebilen zeka geriliğidir ; bu oran Mozaik Down sendromunda 10-30 oranında yukarıdadır.
Down sendromu gebelikte tanınabilen bir genetik farklılıktır. İkili tarama testi, üçlü tarama testi, ultrasonografi ve diğer bazı tanı yöntemleri ile Down sendromundan şüphelenilen gebeliklerde ileri tetkikler yapılır. CVS veya amniyosentez ile kesin tanı konur. Down sendromu saptanmışsa aileye ayrıntılı genetik danışmanlık verilir.
İkili test Nedir?
İkili test 11-14. haftalar arasında ultrasonografi yardımıyla fetusun nuchal translucency- ense kalınlığı (NT) kadın doğum uzmanı tarafından ölçülerek, annenden alınan kandan bazı biyokimyasal belirteçlerinde test ile kombine edilmesi ile risk hesaplayan bir TARAMA yöntemidir.
Tarama Yöntemi olmasının altını çizyoruz çünkü kesin tanı bu test ile konulamaz!
Riski yüksek çıkanlarda 11-14. haftalarda CVS- corion villus sample- bebeğin eşinden parça alınıp veya 16-18. haftalarda Amniyosentez- Bebeğin içinde bulunduğu sıvıdan örnek alınıp genetik incelemesi önerilir.
Bu iki ileri tetkikte anne karnındaki ortamın bütünlüğü bozulduğundan bebeğin düşme riski vardır. Düşük oranda olsa da annenin enfeksiyon kapma ihtimali vardır.
Anne Kanından Fetal DNA bakılması
Serbest Fetal DNA nedir? (non-invasiv prenatal test (NIPT)
 |
(Serbest fetal DNA = cffDNA= Cell free fetal DNA)
Serbest fetal DNA gebelik sırasında plasentadan anne kanına geçen ve hücre içerisinde bulunmayan serbest olarak saptanan genetik materyaldir. Anne kanında fetusa ait intakt hücreler de saptanabilir ancak bunlar çok nadirdir ve genetik inceleme için kullanışlı değildir . Anne kanında bebeğe ait hücrelerin yıllarca kalabileceği bildirilmiştir, bir araştırmada 27 yıl önceki gebeliğe ait hücreler saptanmıştır . Anne kanında fetal DNA ilk defa Lo YM ve arkadaşları tarafından 1997 yılında gösterilmiştir .
Anne kanında fetusa ait serbest genetik materyal DNA ve RNA şeklinde olabilir. DNA’nın esas kaynağının plasentadaki sitsityotrofoblastların apopitozu olduğu düşünülmektedir . Serbest DNA plasenta kaynaklı olduğundan plasental mozaizm ve fetoplasental uyumsuzluklar yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlara neden olabilir nadiren. Benzer şekilde mozaik trizomi durumlarında da tanı yanıltıcı olabilir.
Serbest fetal DNA gebelikte nadiren 5. hafta (son adete göre) kadar erken dönemde saptanabilse de genellikle 9. haftadan sonra saptanabilmektedir . Fetal kan dolaşımı başlamadan önce anne kanında serbest DNA saptanması bunun trofoblastlar kaynaklı olduğunu düşündürmektedir. Anne kanında serbest fetal DNA’nın yarı ömrü dakikalarla ifade edilebilecek kadar kısa saptanmıştır . Bu nedenle doğumdan yaklaşık 2 saat sonra anne kanında saptanamadığı bildirilmişir .
İlk trimesterin sonlarında anne plazmasındaki total DNA’nın yaklaşık %10-15’i fetal DNA’dan oluşurken gebeliğin son aylarında bu oran artar ve %50’yi bulur. Anne kilosu arttıkça fetal DNA konsantrasyonunun azaldığı saptanmıştır. Lo ve ark. anne kanındaki serbest DNA’nın %2-6’sını fetal serbest DNA’nın oluşturduğunu saptamıştır. Serbest RNA yarı ömrü de dakikalarla ölçülebilecek kadar kısa bulunmuştur ancak gebelik ayları boyunca daha stabil bir konsantrasyonda saptandığı bildirilmiştir .
Prenatal tarama amacıyla serbest fetal DNA testi:
(ACOG, Committee Opinion, 2012)
– Serbest fetal DNA rutin bir tarama testi olarak kullanılmamalıdır. Aile bilgilendirilerek önerilen ek bir tarama testi olarak kullanılabilir.
– cffDNA günümüzde kullanılan tarama testlerine yüksek doğruluk oranı olan bir alternatifdir ancak rutin uygulanamayacak kadar pahalıdır bu nedenle günümüzde kullanılan tarama testlerine (ikili, üçlü, dörtlü test) devam edilmelidir.
– Düşük risk grubuna ve çoğul gebeliklere önerilmemelidir çünkü bu gruplarda yeterince değerlendirme yapılmamıştır.
– Test sonucunun negatif yani normal gelmesi bebeğin tamamen normal olduğunu garanti ettirmez, bu şekilde bilgi verimelidir aileye.
– Test sonucunun pozitif gelmesi (bebeğin trizomi olabileceğini bildirmesi) durumunda kesin tanı için genetik danışma ve amniyosentez, cvs gibi invaziv testler önerilmelidir.
– Test yalnızca yaygın bilinen trizomiler (21, 13, 18) hakkında bilgi verir. Diğer genetik hastalıklar hakkında bilgi veremez. Aile bilgilendirilirken bu konu da belirtilmelidir.
– Serbest fetal DNA testi uygulanmadan önce genetik hastalıklar açısından aile hikayesi alınmalıdır ki gerekirse genetik hastalıklar açısından diğer testler uygulanabilsin.
– Eğer ultrasonografide bebeğe ait yapısal anomali saptanmışsa amniyosentez gibi invaziv testler önerilmelidir çünkü cffDNA sadece trizomileri belirleyebilir.
– Serbest fetal DNA testi amniyosentez gibi invaziv testler kadar doğru ve kesin sonuç veremez. Bu açıdan bu testlerin yerini alamamıştır ancak alternatif bir seçenektir.
– Aşağıdaki listede belirtilen endikasyonlarda yüksek risk grubuna tarama testi olarak önerilebilir. Down sendromlu bebekleri %98-99 sensitivite ile belirleyecektir (%0.5 yanlış pozitiflik oranı ile).
Serbest fetal DNA testinin önerildiği durumlar:
(ACOG, Committee Opinion, 2012)
– Doğumda anne yaşının 35 veya üzerinde olacağı gebelikler
– Ultrasonografide fetal “anoploidi” bulguları izlenmesi
– Daha önce trizomili gebelik öyküsü
– İkili, üçlü, dörtlü tarama testlerinde yüksek risk saptanması
– Ebeveynlerde trizomi 21 veya 13 artmış riski ile birlikte dengeli robertsonian translokasyon saptanması
Serbest fetal DNA’nın trizomiler dışında kullanılabileceği alanlar:
– Annede X-linked hatsalıkların varlığı durumunda bebeğin cinsiyetinin gebeliğin erken haftalarında saptanması için kullanılabilir. Diğer yöntemlerle cinsiyet daha geç haftalarda saptanacaktır ve invaziv yöntemlerde düşük riski olacaktır. Duchenne müskuler distrofi ve hemofili en yaygın x-linked hastalıklardır. Bu hastalıklar erkek bebeklerde belirgin olur çünkü tek bir tane X kromozomu vardır ve hastalıklı X kromozomunu kompanse edecek ikinci X kromozomu mevcut değildir.
– Kalıtımsal hastalıklar açısından riskli ailelerde genetik çalışma için cffDNA analizi yapılabilir.
– Rh faktör taraması amacıyla kullanılabilir. Maliyet yüksekliği nedeniyle bu amaçla rutin kullanılmamaktadır ancak immunizasyon durumunda kullanılabilir.
– Bazı araştırmalarda cffDNA’nın preeklampsi gelişecek gebeliklerde daha yüksek konsantrasyonda saptandığı bildirilmiştir. Preeklampsiyi öngörmede kullanılabileceği bildirilmiştir.
– Bu yöntemle hamileliğin çok erken haftalarında (4.-5. haftalar) bebeğin cinsiyetinin belirlenebilir olması cinsiyet seçerek küretaj-düşük işlemlerine sebep olabilir. Bu açıdan etik tartışmalar meydana gelmiştir.
Yanlış negatiflik durumları:
– Yeterli DNA materyalinin elde edilememesi
– cffDNA miktarının kişiler arasında farklılık gösterebilmesi ve yeterli miktarda bulunamaması.
Yanlış pozitiflik durumları:
– Kontaminasyom
– Tespit edilmemiş vanishing-twin sendromu
– Plasental mozaizm
– Maternal mozaizm
Test için alınan kan örneklerinin yaklaşık %2-5 kadarında sonuç elde edilememektedir. Bu durumda tekrar kan alınarak analize gönderilmesi gerekir. Bu durumun olabileceği en baştan hasta bilgilendirilirken anlatılmalıdır.
Prenatest®, Nifty®, Maternit 21®, Verifi®, Harmony® Panorama® gibi isimlerle piyasada bulunmaktadır. Bu testlerin henüz piyasa fiyatı yüksek olmakla beraber ilerleyen yıllarda maliyeti ve fiyatı düşecektir.
Non-İnvasiv Prenatal TEST (NIPT) ile;
Trizomi 21, 18, 13 16, 22, Turner, Kleinfelter, XXX, XYY
Mikrodelesyon Sendromları
–Di George – 22q11.2 del 1/4000
–Prader Willi/Angelman – 15q del 1/10000
–Jacobsen – 11q del 1/100000
–Langer Giedion – 8q del
–Cri-du-chat – 5p del 1/ 50000
–Wolf Hirschhorn – 4p 1/ 50000
–1p36 syndrome 1/5000
hastalıkları da tanı alabilmektedir.
Dr. Kübra IRMAK
HİPOKRATIN YERİ 